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在这次续集中，经典的回合制僵尸模式将强势回归，玩家将有机会在“终劫岛”和“芜羁城”这两张初始地图上，与最多三名队友共同并肩作战。面临各种类型的僵尸和恐怖的进化敌人，如巨型蜘蛛般的怪物、狡猾的飞行寄生生物等，玩家需要在多波次的威胁中尽力生存并完成各项任务。
《使命召唤21》将引入一系列全新游戏机制，包括引导模式(Guided Mode)和革命性的全向冲刺(Omnimovement)。玩家可以自由切换第一人称和第三人称视角，并且首次实现抬头显示器的个性化设置，支持传统设定、敌人血量显示、伤害数字等功能。僵尸模式的特色机制也将在《黑色行动6》中重现，包括自定义武器的枪匠系统、全球进度系统以及多样化的特定模式系统等。
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